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de la Biología) (Genética clásica) (Ejercicios
resueltos) (1-Introducción)
(2-Genética
premendeliana) (3-Gregor
Mendel) (4-Probabilidad
y estadística) (5-Diseño
experimental mendeliano) (6-Resultados
del cruce monohíbrido) (7-Ley
de la segregación independiente) (8-El
cuadro de Punnett) (9-Como
resolver el cruce monohíbrido) (10-Comparando
experimento vs teoría) (11-Ley
de la distribución independiente) (12-Resolviendo
dihíbridos y trihíbridos) (13-Los
microscopistas) (14-Los
mendelianos 1) (15-Los
mendelianos 2) (16-Teoría
cromosómica de la gerencia) (17-El
señor de las moscas) (18-Mendelismo
no mendeliano) (19-Polimorfismo
genético) (20-Dominancia
incompleta) (21-Codominancia)
(22-Letalidad
genética) (23-Ligamiento
al sexo) (24-Las
epistasis) (25-Penetrancia,
expresividad y pleiotropía) (24-Análisis
de pedigrí) (ref-Referencias
bibliográficas)
La letalidad genética implica cualquier tipo de herencia que
genera la muerte prematura del individuo o una disminución de su éxito
reproductivo. La letalidad puede presentar varios tipos de herencia, desde
patrones mendelianos hasta ligamientos al sexo.
Figura 22‑1. Lucien Claude Marie
Julien Cuénot (21 de octubre de 1866 - 7 de enero de 1951) fue un biólogo
francés. En la primera mitad del siglo XX, el mendelismo no era un tema popular
entre los biólogos franceses. Cuénot desafió la opinión popular y eludió las
"pseudociencias" como las llamaba. Tras el redescubrimiento del
trabajo de Mendel por Correns, De Vries y Tschermak, Cuénot demostró que el
mendelismo se aplicaba tanto a los animales como a las plantas.
Historia del concepto
En 1905, Lucien Cuénot observó patrones inusuales cuando
estudiaba la herencia de un gen de color de pelo en ratones. Después de
aparearse dos ratones amarillos, observó que la descendencia nunca mostró una
proporción fenotípica 3: 1 normal. En cambio, Cuénot siempre observó una
relación de 2:1, con dos ratones amarillos por cada ratón no amarillo (Cuenot, 1905; Paigen, 2003). Cuénot determinó así que el
color amarillo del pelaje era el rasgo fenotípico dominante, y al usar cruces
de prueba, mostró que todos sus ratones amarillos eran heterocigotos. Sin
embargo, de sus muchas cruces, Cuénot nunca produjo un solo ratón amarillo
homocigoto. ¿Cómo podría ser esto posible a la luz del mendelismo?
Poco después, en 1910, W. E. Castle y C. C. Little
confirmaron las inusuales proporciones de segregación de Cuénot. Además,
demostraron que las cruces de Cuénot resultaron en lo que parecían relaciones
no mendelianas porque había descubierto un gen letal. Castle y Little lo
hicieron al mostrar que una cuarta parte de la descendencia de cruzas entre heterocigotos
murió durante el desarrollo embrionario (Castle & Little, 1910; Paigen, 2003). ¡Por eso Cuénot nunca
observó ratones homocigotos de color amarillo! Por lo tanto, al considerar la
letalidad embrionaria, o la muerte, como una nueva clase fenotípica, la clásica
relación Mendeliana 1: 2: 1 de genotipos podría restablecerse (Lobo, 2008b).
Como lo ilustran
estos ejemplos, los genes letales causan la muerte de los organismos que los
portan. A veces, la muerte no es inmediata; incluso puede llevar años, según el
gen. En cualquier caso, si una mutación resulta en letalidad, entonces esto es
indicativo de que el gen afectado tiene una función fundamental en el
crecimiento, desarrollo y supervivencia de un organismo. Los genes letales
pueden ser recesivos, como en los experimentos con ratones antes mencionados.
Los genes letales también pueden ser dominantes, condicionales, semiletales o
sintéticos, según el gen o los genes implicados. Las siguientes secciones
exploran estas variaciones en detalle (Lobo, 2008b).
La letalidad
puede deberse a un solo alelo dominante, a un solo alelo recesivo o a la
interacción tóxica de dos alelos, lo cual cambiará la ley de dominancia a
trabajar, por lo que se debe estar muy pendiente del contexto del problema, o
las probabilidades serán inadecuadas al partir de axiomas falsos.
Letalidad del homocigoto dominante
En 1907, Edwin Baur comenzó su trabajo con la planta
dragonaria Antirrhinum antirrhinum y
caracterizó la condición aurea, en la que las plantas tenían hojas doradas en
lugar de verdes (Castle & Little, 1910; Schwarz-Sommer, Davies, & Hudson, 2003; von
Schwerin, n.d.).
Cuando se cruzaron dos plantas de dragonaria dorada, Baur observó una relación
de 2:1 de plántulas verdes a plántulas amarillas. Las plantas homocigóticas para
la condición aurea carecían de desarrollo normal de clorofila y murieron
durante la etapa embrionaria o cuando las plántulas de la planta tenían dos o
tres días de edad. En otras palabras, como los ratones homocigotos de Cuénot,
las plantas homocigóticas de aurea no podían desarrollarse completamente, por
lo que murieron todos sus portadores (Castle & Little, 1910). En ambos
casos, el gen es dominante para coloraciones, pero homocigoto para muerto. Los
ejemplos de enfermedades humanas causadas por alelos letales recesivos incluyen
fibrosis quística, anemia drepanocítica y acondroplasia. La acondroplasia es un
trastorno óseo autosómico dominante que causa enanismo. Si bien la herencia de
un alelo de acondroplasia puede causar la enfermedad, la herencia de dos alelos
letales homocigotos es fatal (Lobo, 2008b).
Letalidad del dominante
Los genes letales
dominantes se expresan tanto en homocigotos como en heterocigotos. Pero, ¿cómo
pueden pasar alelos como este de una generación a otra si causan la muerte con
una sola copia? Los genes letales dominantes rara vez se detectan debido a su
rápida eliminación de las poblaciones. Un ejemplo de una enfermedad causada por
un alelo letal dominante es la enfermedad de Huntington, un trastorno
neurológico en los seres humanos, que reduce la esperanza de vida. Debido a que
la aparición de la enfermedad de Huntington es lenta, las personas que portan
el alelo pueden transmitirlo a su descendencia. Esto permite que el alelo se
mantenga en la población. Los rasgos dominantes también se pueden mantener en
la población a través de mutaciones recurrentes o si la penetrancia del gen es menor
al 100% (Lobo, 2008b).
Genes de letalidad condicionada
El favismo es una afección hereditaria ligada al sexo que
resulta de la deficiencia en una enzima llamada glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa. Es más común entre las personas de ascendencia judía
mediterránea, africana, del sudeste asiático y sefardí (Allison, 1960). La enfermedad fue nombrada
porque cuando los individuos afectados comen frijoles fava, desarrollan anemia
hemolítica, una condición en la que los glóbulos rojos se separan y bloquean
los vasos sanguíneos. El bloqueo puede causar insuficiencia renal y provocar la
muerte (Bowman & Walker, 1961). Las personas afectadas
también pueden desarrollar anemia cuando se les administran dosis terapéuticas
de medicamentos antipalúdicos y otras drogas (Allison, 1960). Sin embargo,
tenga en cuenta que el alelo defectuoso de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
solo causa la muerte en ciertas condiciones, lo que lo convierte en un gen
letal condicional. Pero ¿por qué este alelo sería tan común? Lo interesante de
las personas con el alelo favismo es que son resistentes a la malaria, porque
es más difícil que los parásitos de la malaria se multipliquen en las células
con cantidades deficientes de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Por lo tanto,
llevar el alelo al favismo confiere una ventaja genética o adaptativa
intrínseca al proteger a las personas contra la malaria (Lobo, 2008b).
Los genes letales condicionales también se pueden expresar
debido a circunstancias específicas, como la temperatura. Por ejemplo, una
proteína mutante puede modificarse genéticamente para que sea completamente
funcional a 30 ° C y completamente inactiva a 37 ° C. Mientras tanto, la
proteína de tipo salvaje es completamente funcional a ambas temperaturas. La
condición en la que se expresa el fenotipo mutante se denomina no permisiva.
Mientras tanto, la condición en la que se expresa el fenotipo salvaje se llama
permisiva. Con el fin de estudiar un mutante letal condicional, el organismo
debe mantenerse en condiciones permisivas y luego cambiar a la condición no
permisiva durante el curso de un experimento específico. Al desarrollar una
versión letal condicional de un gen letal dominante, los científicos pueden
estudiar y mantener organismos portadores de alelos letales dominantes y
estudiar el comportamiento de enzimas y genes concretos (Lobo, 2008b).
Genes
semiletales y subletales
La hemofilia es una enfermedad hereditaria causada por deficiencias
en los factores de coagulación, que da como resultado una coagulación sanguínea
deficiente o nula. Debido a que el alelo responsable de la hemofilia se
transmite ligado al cromosoma X, los individuos afectados son predominantemente
varones y heredan el alelo de sus madres. Normalmente, los factores de
coagulación ayudan a formar una costra temporal después de que un vaso
sanguíneo se lesiona para prevenir el sangrado, pero los hemofílicos no pueden
sanar adecuadamente después de las lesiones debido a sus bajos niveles de
factores de coagulación sanguínea. Por lo tanto, las personas afectadas sangran
durante un período de tiempo más prolongado hasta que ocurre la coagulación.
Esto significa que normalmente las heridas menores pueden ser fatales en una
persona con hemofilia. Los alelos responsables de la hemofilia se denominan así
genes semiletales o subletales, porque causan la muerte de solo algunos de los
individuos u organismos con el genotipo afectado (Lobo, 2008b).
Genes
letales sintéticos o de combinación mortal
Los científicos que estudiaron la mosca de la fruta
observaron que las combinaciones emparejadas de algunos alelos mutantes no eran
viables, mientras que, por separado, los mismos alelos mutantes no causaban la
muerte (Boone, Bussey, & Andrews, 2007). En otras palabras, algunas
mutaciones solo son letales cuando se combinan con una segunda mutación. Estos
genes se llaman genes letales sintéticos. Cuando las funciones de los dos genes
afectados no se comprenden por completo, los científicos pueden crear y
estudiar mutantes sintéticos letales y sus fenotipos para identificar la
función de un gen, y mucho más importante, las interacciones entre dos genes
diferentes. Los mecanismos también pueden ser hipotetizados a partir de las
funciones conocidas de los pares de alelos mutados (Lobo, 2008b).
Por ejemplo, si ambas mutaciones ocurren en genes no
esenciales, un científico podría hipotetizar que los dos genes funcionan en
vías paralelas que comparten información entre sí. Cada una de las dos vías
podría compensar un defecto en la otra, pero cuando ambas vías tienen una
mutación, la combinación produce letalidad sintética o por combinación mortal.
La letalidad sintética también puede indicar que dos genes afectados tienen el
mismo papel y, por lo tanto, la letalidad solo se produce cuando ambas copias
no son funcionales y un gen no puede sustituir al otro, proceso normalmente
conocido como compensación de dosis. Además, ambos genes pueden funcionar en la
misma ruta esencial, y la función de la ruta puede verse disminuida por cada
mutación, pero solo hasta que las dos funciones se eliminan la viabilidad
general se ve afectada (Lobo, 2008b).
Cuando un alelo causa letalidad, esto es evidencia de que el
gen debe tener una función crítica en un organismo. Los descubrimientos de
muchos alelos letales han proporcionado información sobre las funciones de los
genes durante el desarrollo. Además, los científicos pueden usar alelos letales
condicionales y sintéticos para estudiar las funciones fisiológicas y las
relaciones de los genes en condiciones específicas (Lobo, 2008b).
Modelos matemáticos simples
Aunque no podemos pasar a lápiz y papel varios tipos de
letalidad antes mencionados, si podemos expresar la letalidad del homocigoto
dominante y la letalidad del dominante junto con otros dos posibles casos
teóricos.
DEMOSTRACIÓN: Programar una calculadora en Excel para los
4 tipos de letalidad planteados en las ecuaciones 22.1 a 22.4. Determine en
cuales de estos casos no vale la pena crear una calculadora y determine la
razón.
Las calculadoras anteriores asumen letalidades completas o
enfermedades demasiado incapacitantes como para permitir el conteo de fenotipo
aparente generando un aborto, por lo que el fenotipo muerto no aparece en los
conteos, alterando las proporciones como pasa en los conejos de Cuénot. Sin embargo,
si trabajamos con letalidades menos marcadas, estas permitirán el conteo de los
individuos, por lo que no necesitamos un modelo matemático especial, y podremos
resolverlo empleando los algoritmos de los monohíbridos simples, donde el
fenotipo enfermo puede contarse en comparación del fenotipo sano.
Problemas
de lápiz y papel
Los problemas de lápiz y papel involucran que el estudiante
pueda modificar las condiciones genéticas en la cabecera para dar una
conclusión textual, aunque el cuerpo del problema generalmente se modela en
términos de un monohíbrido.
Ejemplo. Un ratón de pelaje amarillo de linaje
híbrido se cruzó con una hembra hermana también híbrida. Si sabemos que pelaje
amarillo domina sobre blanco, determine las probabilidades de los fenotipos, contando
únicamente a los vivos. Tenga en cuenta que los homocigotos dominantes mueren
antes de nacer. Resolver por cuadro de Punnett.
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