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resolver el cruce monohíbrido) (10-Comparando
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de la distribución independiente) (12-Resolviendo
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epistasis) (25-Penetrancia,
expresividad y pleiotropía) (24-Análisis
de pedigrí) (ref-Referencias
bibliográficas)
Las relaciones de dominancia entre alelos para un rasgo dado
pueden afectar las proporciones fenotípicas, pero las interacciones entre
diferentes genes también pueden afectar el fenotipo. Tales rasgos que resultan
de la interacción entre múltiples genes y su entorno se llaman rasgos
complejos. Entonces, dado un rasgo específico, ¿cómo podemos saber si es
complejo? Una forma de reconocer un rasgo complejo es a través de patrones de
herencia inconsistentes en generaciones sucesivas. Por ejemplo, un rasgo dominante
podría omitir toda una generación y aun así expresarse en la siguiente
generación. ¿Cómo es esto posible? La respuesta a esta pregunta radica en los
conceptos de penetrancia y expresividad (Miko, 2008b).
Penetrancia
Al estudiar las relaciones entre genotipo y fenotipo, es
importante examinar la ocurrencia estadística de fenotipos en un grupo de
genotipos conocidos. En otras palabras, dado un grupo de genotipos conocidos
para un rasgo, ¿cuántos genotipos idénticos muestran el fenotipo relacionado?
Puede que se sorprenda al saber que, para algunos rasgos, el fenotipo puede no
ocurrir tan a menudo como el genotipo que debería generarlo. Por ejemplo,
supongamos que todos en la población W tienen las mismas combinaciones de
alelos para un determinado rasgo, pero solo el 85% de la población muestra
realmente el fenotipo esperado de esas combinaciones de alelos. La proporción
de genotipos que realmente muestran fenotipos esperados se llama penetrancia.
Por lo tanto, en el ejemplo anterior, la penetrancia es del 85%. Este valor se
calcula al observar poblaciones cuyos genotipos conocemos (Miko, 2008b),
y por lo tanto en los ejercicios de lápiz y papel es un dato que viene en el
enunciado o que debe obtenerse al comparar las probabilidades esperadas y
experimentales.
Figura 25‑1. La función del ADN es
almacenar las instrucciones para producir proteínas activas, pero en medio de
eso hay una serie de pasos conocidos como: transcripción “ADN → ARNmi conocido como transcripto
primario o mensajero inmaduro”; procesamiento o maduración “ARNmi → ARNm”; transporte del mensajero
madurado al ribosoma; transcripción “ARNm →
proteína inactiva”; y activación “proteína inactiva a forma activa”. En cada
uno de los pasos el loci inicial puede ser
bloqueado o alterado por proteínas encargadas de cada uno de los pasos, todos
estos son los controles epigenéticos.
De hecho, se necesitan grandes estudios poblacionales para
medir la penetrancia, y los estudios de penetrancia nos ayudan a predecir qué
tan probable es que un rasgo sea evidente en aquellos que portan los alelos
subyacentes. En general, cuando sabemos que el genotipo está presente pero el
fenotipo no es observable, el rasgo muestra una penetrancia incompleta.
Básicamente, cualquier cosa que muestre menos del 100% de penetrancia es un
ejemplo de penetrancia incompleta. Por lo tanto, aunque la penetrancia de un
rasgo es un valor estadísticamente calculado basado en la aparición de un
fenotipo entre genotipos conocidos, la penetrancia incompleta es simplemente
una descripción cualitativa de un grupo de genotipos conocidos (Miko, 2008b).
Un ejemplo específico de penetrancia incompleta es la osteogénesis
imperfecta (OI) una enfermedad del desarrollo de los huesos humanos. La mayoría
de las personas con esta enfermedad tienen una mutación dominante en uno de los
dos genes que producen colágeno tipo 1, COL1A1 o COL1A2. El colágeno es un tejido
que fortalece los huesos, los músculos y otros tejidos corporales múltiples.
Las personas con OI tienen huesos débiles, color azulado en el blanco de los
ojos y una variedad de afecciones que causan debilidad en sus articulaciones y
dientes. Sin embargo, esta enfermedad no afecta a todos los que tienen
mutaciones COLIA1 y COLIA2 de la misma manera. De hecho, algunas personas
pueden portar la mutación, pero no tienen síntomas. Por lo tanto, las familias
pueden, sin saberlo, transmitir la mutación de una generación a otra a través
de alguien que porta la mutación, pero no expresa el fenotipo de OI (Miko, 2008b).
Tenga en cuenta que la expresión de otros genes, como los
reguladores transcripcionales o translacionales, puede influir en el efecto
final de un producto génico. Cualquier cosa que interfiera con la ruta de la
transcripción a la activación de proteínas se conoce como un factor
epigenético. De hecho, hay múltiples puntos en los que otro producto génico
puede intervenir en las etapas previas a la producción de una proteína. La
interferencia en estas etapas puede detener la producción por completo, crear
una forma alterada de la proteína que podría no estar activa, o hacer cualquier
cantidad de otras, si las cosas siempre conllevan al silenciamiento de la
proteína implica una disminución de la penetrancia, pero si solo la denilita
hablaremos de expresividad. Por lo tanto, la etapa final de una proteína activa
refleja muchos procesos diferentes, que conducen a la secuencia de aminoácidos
y a la forma definitiva de la proteína, todos los cuales pueden ser
interferidos por otros genes, lo cual indica que hay que ir más allá del viejo
aforismo “un gen, una proteína, un rasgo”. Además, algunos genes pueden regular
hacia arriba o hacia abajo las tasas de transcripción, lo que cambia la
cantidad total de proteína producida. Por lo tanto, los genes que afectan la
forma final y la cantidad de expresión de otro gen pueden ser influyentes en la
formación del fenotipo derivado del gen regulado.
Entonces, si existen tantos puntos de modificación posibles
diferentes para un producto génico, ¿cómo podemos reducir la pregunta de qué
causa la penetración incompleta? Curiosamente, algunos científicos han
intentado hacer esto al observar cómo las mutaciones genéticas que causan la OI
afectan a los ratones. Estos investigadores insertaron una forma mutada de
COL1A1 en ratones y los criaron para que todos contengan esta mutación. Los
ratones se vieron afectados de forma similar a aquellos con OI humana: muchos
tenían debilidad ósea severa y múltiples fracturas óseas, incluso al nacer. De
hecho, cuando los investigadores examinaron de cerca los huesos del ratón,
descubrieron que el 70% de los ratones con el gen COL1A1 mutado mostraban
evidencia de OI (fracturas óseas); sin embargo, el 30% restante parecía
completamente normal. En estos ratones sin fenotipo OI, hubo la misma cantidad
de expresión de COL1A1 que en aquellos ratones que mostraron el fenotipo.
Además, los investigadores utilizaron una raza pura de ratones que tenían poca
variabilidad en sus genomas, para empezar. Esto significa que el contexto
genético en el que se expresó COL1A1 no varió entre los ratones estudiados. Sin
embargo, a pesar del hecho de que todos los ratones tenían genomas
extremadamente similares y todos expresaban la misma cantidad de COL1A1, el 30%
de ellos no mostraba ningún fenotipo OI. Estos resultados continúan siendo
desconcertantes. Por lo tanto, incluso las poderosas técnicas experimentales
actualmente disponibles no pueden explicar la penetrancia. Las dos explicaciones
más populares para la penetrancia incompleta, el fondo genético y los niveles
de expresión variables, no explicaron la falta de fenotipo en el 30% de los
ratones (Pereira, Halford, Sokolov, Khillan, & Prockop, 1994).
Expresividad
Individuos con el mismo genotipo también pueden mostrar
diferentes grados “y cuando hablamos de grados, debemos hacer referencioa de
manera inevitable a las ideas darwinistas” del mismo fenotipo. La expresividad
es el grado en que la expresión del rasgo difiere entre los individuos. A
diferencia de la penetrancia, la expresividad describe la variabilidad
individual, no la variabilidad estadística entre una población de genotipos.
Por ejemplo, las características del síndrome de Marfan varían ampliamente;
algunas personas tienen solo síntomas leves, como ser altos y delgados con
dedos largos y delgados, mientras que otros también experimentan complicaciones
potencialmente mortales que afectan el corazón y los vasos sanguíneos. Aunque
las características del síndrome de Marfan son muy variables, todas las
personas con este trastorno tienen una mutación dominante en el gen que
codifica la fibrilina 1, FBN1. Sin embargo, resulta que la posición de la
mutación en el gen FBN1 se correlaciona con la severidad del fenotipo de
Marfan. Los investigadores encontraron que una mutación en una posición de FBN1
es frecuente en familias con síntomas graves, mientras que una mutación en otra
posición es frecuente en familias con síntomas menos graves. Estos hallazgos
son una pista alentadora sobre cómo los defectos específicos en la proteína de
la fibrilina 1 pueden explicar la expresividad variable en el síndrome de
Marfan (Li et al., 2008).
Figura 25‑2. El gato de Hemingway
con polidactilia. Debido a que el gen de la polidactilia siempre causa dedos
extra en los gatos, pero el número de dedos adicionales varía entre los
individuos con el gen, la polidactilia se considera un ejemplo de
"expresividad" variable.
Otro ejemplo de expresividad en el trabajo es la aparición
de dedos extra, o polidactilia, en gatos. La presencia de dedos extra en la
pata de un gato es un fenotipo que surge en grupos de gatos que se han cruzado
por generaciones de manera endogámica. De hecho, hay varios grupos conocidos de
estos gatos, como los de Key West Island (conocidos como "los gatos de
Hemingway"), así como los que se encuentran en clusters de reproducción en
el este de los EE. UU, y las costas de las Islas Británicas. El primero en
informar sobre este fenómeno fue C. H. Danforth, quien estudió la herencia de
la polidactilia en 55 generaciones de gatos. Observó que el fenotipo de
polidactilia mostraba "buena penetrancia, pero expresión variable"
porque el gen siempre causa dedos extra en la pata, pero el número de dedos adicionales
varía ampliamente de un gato a otro (Li et al., 2008). A través de sus estudios de crianza, Danforth
descubrió que, aunque un alelo dominante subyace a la causa de la polidactilia,
el grado de polidactilia depende de la condición de los tejidos estratificados
adyacentes en la extremidad en desarrollo; es decir, la expresión de los genes
en los tejidos que rodean al tejido que se convertirá en el dedo del pie
determina el grado de polidactilia (Li et al., 2008).
Modelo
matemático
El modelo matemático en este caso se hace complejo pues
debemos manejar muchas probabilidades, y dado que el símbolo de probabilidad se
repite mucho, emplearemos la misma solución que se usa para la concentración
molar en química, y usaremos un corchete para representar implícitamente que
estamos trabajando probabilidades.
En este caso la probabilidad esperada del fenotipo dominante
corregido con penetrancia [D]0,p dependerá de la probabilidad
teórica de los genotipos corregida con la penetrancia [genotipo]0,p.
A su vez, dicha probabilidad corregida será el producto de la probabilidad
teórica tal como se obtiene de un cuadro de Punnett u otras técnicas
factoriales [genotipo]0 por la probabilidad de la penetrancia [genotipo]p.
Si aplicamos lo anterior a un sistema monohíbrido de dos
alelos A/a, obtendremos que:
Ejemplo. El ojo lobular un rasgo dominante con
respecto al ojo silvestre. Las moscas de una población pura de Drosophila
sp., con el gen de ojo lobular dominante “A” se puntúan por sus fenotipos, la
presencia del gen se realizó por electroforesis de ADN, por lo que se puede
correlacionar la presencia del genotipo con el fenotipo externo. Solo el 90% de
las moscas de esta colonia con genotipo homocigoto dominante manifiestan el
fenotipo dominante. Para los heterocigotos solo el 70% manifestaban el fenotipo
dominante. Los homocigotos recesivos “aa” jamás presentan el fenotipo
dominante. Determine las probabilidades de los fenotipos dominante y recesivo
para un cruce de dos heterocigotos.
Hacia
una mirada evolutiva sintética
La relación entre genotipo y fenotipo no es simple. Algunas
veces, los alelos dominantes pueden ser silenciados por otros genes que
minimizan la apariencia del fenotipo. En otros casos, la expresión génica puede
modificarse de manera sutil, pero puede tener un gran impacto en el fenotipo.
Las causas exactas de la penetrancia y la expresividad aún no se conocen bien.
Cuanto más aprendamos sobre los mecanismos moleculares que rigen la regulación
genética, más podremos formular y probar hipótesis sobre cómo surge esta
variabilidad. Sin embargo, en este punto ya nos acercamos al tipo de herencia
gradual que le interesaba a Darwin y Wallace, la herencia continua o gradual.
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