lunes, 2 de agosto de 2021

23. Ligamiento al sexo | 🧬 Genética clásica | Joseleg

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En humanos y muchas otras especies de animales, el sexo está determinado por cromosomas específicos. Pero ¿cómo descubrieron los investigadores estos llamados cromosomas sexuales? Los cromosomas que llevan esos genes relacionados con las características sexuales tienen una larga e intrigante historia de exploración. Como sucede a menudo durante un curso tan largo de descubrimiento, los científicos notaron la aparición de estos cromosomas antes de saber exactamente qué eran estas estructuras.

Los cromosomas sexuales

El primer indicio de que los cromosomas sexuales eran diferentes de todos los demás cromosomas restantes provino de los experimentos realizados por el biólogo alemán Hermann Henking en 1891. En este momento, los científicos podrían ver fácilmente la división de células mitóticas mediante microscopía óptica. De hecho, mientras usaba este método para estudiar la formación de esperma en avispas, Henking observó que algunas células de esperma de avispa tenían 12 cromosomas, mientras que otras solo tenían 11. Además, mientras observaba las etapas de la meiosis que formaban estas células espermáticas, Henking notó que el cromosoma 12 extra se veía diferente de todos los demás. Así llamó a este cromosoma el "elemento X" para representar su naturaleza desconocida. Curiosamente, en estudios posteriores sobre la formación de huevos de saltamontes hembra, Henking no pudo detectar el elemento X (Brown, 2003; Pierce, 2005). Sobre la base de estas observaciones, Henking hipotetizó que este cromosoma adicional debía desempeñar un papel en la determinación del sexo en los insectos. Sin embargo, no pudo reunir ninguna evidencia directa que respaldara esta hipótesis.

Aproximadamente 10 años después de los estudios de Henking, el zoólogo estadounidense C. E. McClung comenzó una extensa investigación sobre la idea de que el elemento X debe tener algo que ver con la determinación del sexo. En primer lugar, McClung afirmó que este extraño cromosoma se denominaría "cromosoma accesorio" porque parecía tener un propósito diferente en comparación con los otros cromosomas. Luego, decidió emprender un amplio estudio comparativo de la espermatogénesis, no solo en insectos, sino en muchos organismos diferentes, incluidas las arañas y los ratones. Mientras observaba la generación de esperma en los saltamontes, McClung observó que el cromosoma accesorio no se comportaba como los otros cromosomas durante la primera división meiótica. Específicamente, este "duodécimo cromosoma" no se distribuyó por igual a las cuatro células espermáticas que surgieron de un espermatogonio de saltamontes; en cambio, estaba presente solo en la mitad de ellos. Este patrón constante de segregación en la espermatogénesis de muchos organismos diferentes hizo que McClung especule que debe haber alguna razón fundamental para la generación de dos tipos de células de esperma.

McClung pensó en las consecuencias de esta distribución 50/50 del cromosoma accesorio, consecuencias de las cuales Darwin ya había hablado a Wallace debían ser de tipo categórico a Wallace, y se preguntó cómo esta distribución probablemente resultó en dos tipos diferentes de cigotos. También observó que, en realidad, solo había una característica que variaba entre zigotos de muchas especies diferentes en proporciones de 50/50, y esa característica era el sexo. Por lo tanto, cuando reunió todas las pruebas, McClung propuso que el cromosoma accesorio debe influir en la determinación del sexo en un cigoto (Brown, 2003). McClung estaba tan ansioso por comunicar formalmente su hipótesis de que escribió una vista previa de esta idea (McClung, 1901) que se publicó como una breve carta aproximadamente un año antes de que su manuscrito completo apareciera en un diario (McClung, 1902).

La teoría cromosómica de la herencia

Figura 231. Cromosomas humanos sexuales. Los cromosomas X e Y están indicados por flechas.

Más o menos por la misma época, Walter Sutton, que fue uno de los antiguos alumnos de McClung, publicó un artículo independiente que examinaba completamente los cromosomas en el saltamontes y proporcionaba datos que apoyaban firmemente la hipótesis de McClung con respecto al cromosoma accesorio. En su estudio, Sutton siguió de cerca el camino de los cromosomas a lo largo de la meiosis en células espermáticas, y demostró con dibujos de etapas meióticas sucesivas que las células espermáticas contenían la mitad del número total de cromosomas presentes en cigotos de saltamontes. La cuidadosa consideración de Sutton de cómo el material cromático segregado en células espermáticas se convirtió en el punto de partida para la teoría cromosómica de la herencia. Para desarrollar esta teoría, Sutton contó cada cromosoma presente en células de esperma de saltamontes y midió su tamaño. Luego clasificó cada cromosoma según estas medidas de tamaño. La observación cuidadosa de Sutton del número de cromosomas y la segregación lo llevaron a concluir que los gametos llevan la mitad de la colección cromosómica total en un cigoto; también determinó que la fusión de dos gametos durante la fertilización debe ser el mecanismo por el cual los pares de cromosomas se reforman (Miko, 2008c). A lo largo de las numerosas observaciones que condujeron a esta conclusión, Sutton tomó nota

cuidadosamente del camino del cromosoma accesorio. Con base en estas observaciones, afirmó que, aunque era diferente en su segregación en células de esperma, el cromosoma accesorio era de hecho un verdadero cromosoma (Sutton, 1902).

La idea de que el sexo podía ser determinado por los cromosomas era una idea nueva. Antes de los informes de Henking, McClung y Sutton, la determinación del sexo se atribuía a factores distintos de los gametos, como el entorno en el que existían las células de huevo, idea que venía desde tiempos de Aristóteles. Por lo tanto, el tema del cromosoma accesorio fue un animado tema de debate a principios del siglo XX. La controversia pronto comenzó a desvanecerse, sin embargo, ya que varios otros científicos informaron casos similares de cromosomas "no coincidentes" en otros organismos. Por ejemplo, al examinar las diferencias entre los escarabajos machos y hembras, la investigadora estadounidense Nettie Stevens reconoció patrones de cromosomas que diferían entre los dos sexos. En particular, encontró un par de cromosomas desequilibrados en las células masculinas, y llamó a estas estructuras "heterocromosomas" (Miko, 2008c).

De manera similar, el genetista estadounidense E. B. Wilson trabajó con varias especies de insectos diferentes y observó que, aunque había un número igual de cromosomas en las células masculinas y femeninas, un par en los machos era diferente en tamaño. Llamó a estos pares no coincidentes "idiocromosomas", tal vez porque eran idiosincrásicos (Wilson, 1905). Wilson se convenció de que el más grande de los dos era en realidad el "cromosoma accesorio" y que su cromosoma asociado más pequeño y arrugado no había sido detectado por Henking, McClung y Sutton. Por lo tanto, de acuerdo con Wilson, aunque el cromosoma accesorio sí tenía algo que ver con la determinación del sexo, no era un cromosoma solitario, no apareado; en la mayoría de los casos, tenía una pareja.

Después del descubrimiento de Wilson, surgió cierta confusión acerca de cómo llamar a estas aparentes diferencias en la clasificación cromosómica observada en cada sexo. Parte de esta confusión se relacionaba con el hecho de que numerosas especies estaban siendo examinadas, y estas especies variaban en términos de número cromosómico y disposición. Por lo tanto, persistieron los desafíos para el desarrollo de una teoría unificadora sobre cómo los cromosomas realmente determinan el sexo de un organismo (Miko, 2008c).

Diferentes seres vivos determinan su sexo de manera diferente

Una pregunta principal que enfrentaban los científicos de la época era si la masculinidad estaba asociada con la ausencia o la presencia del cromosoma deformado. Una vez más, E. B. Wilson se propuso encontrar la respuesta. Wilson se interesó profundamente en el trabajo de su colega Nettie Stevens, y se propuso combinar sus encuestas de especies de escarabajos múltiples con las suyas. Stevens (1905) había observado que, en las especies de escarabajos de Tenebrio, había un par de cromosomas de apariencia inusual que se separaban para formar diferentes células espermáticas. Con base en las comparaciones de la apariencia cromosómica en otras células de Tenebrio masculino y femenino, ella propuso que estos cromosomas accesorios probablemente estaban relacionados con la herencia del sexo. Wilson observó independientemente patrones similares en una variedad de insectos. Reforzado por el trabajo de Stevens, Wilson propuso que, entre los dos "cromosomas sexuales" reconocibles, era posible que uno fuera un "determinante femenino" y el otro un "determinante masculino" (Wilson, 1905). Sin embargo, en algunos insectos, incluidas las avispas, la masculinidad se asoció con la ausencia de un cromosoma adicional. ¿Cómo, entonces, podrían conciliarse las observaciones en escarabajos con las de las avispas?

En un intento de resolver este dilema, Wilson intentó organizar los datos recientes de su laboratorio y de otros junto con las observaciones anteriores de Henking, y comenzó con los recuentos cromosómicos. Específicamente, Wilson comparó el número de cromosomas en las células somáticas regulares de cada especie con el número de cromosomas en las células germinales de estas especies. Con base en sus hallazgos, propuso que existían dos categorías de patrones de emparejamiento cromosómico, y denotó estas categorías tipo A y tipo B. Las células somáticas de los machos de tipo A tenían un cromosoma menos que las células somáticas de las hembras de la misma especie. En la especie de Tipo B, sin embargo, el número de cromosomas era el mismo en ambos sexos Tabla 231. Por lo tanto, el sexo no podría determinarse de forma universal por la cantidad de cromosomas en las células somáticas regulares de los organismos (Miko, 2008c).

Pero, ¿cómo se relacionan estos recuentos de cromosomas en las células somáticas con los recuentos en los gametos? Wilson argumentó que la cantidad de cromosomas en los gametos de un organismo dependía de si el organismo era de una especie Tipo A “heterogamética” o una especie Tipo B “homogamética”. Wilson luego definió los dos grupos basándose en cómo sus cromosomas sexuales se separaron en gametos. Sus descripciones fueron las siguientes (Miko, 2008c).

Especie tipo A o heterogamética

En los organismos de estas especies, las células somáticas masculinas tienen un cromosoma no apareado, el accesorio. Entonces, mientras que las hembras tienen n cromosomas, los machos siempre tendrán cromosomas n-1. Además, los gametos femeninos (óvulos) siempre tendrán n / 2 cromosomas, mientras que los gametos de los machos (espermatozoides) tendrán una mitad (n-1)/2 y la otra mitad n/2, por lo que el cromosoma accesorio desapareado pasa solo a la mitad de las células espermáticas, por lo que la mitad tendrá este cromosoma, mientras que la otra mitad estará sin él. Dado que el hacho produce dos tipos de gametos con cantidades cromosomales diferentes se los denomina heterogaméticos (Miko, 2008c).

Especies de tipo B u homogamética

En los organismos de estas especies, todos los pares de cromosomas son del mismo tamaño en las células somáticas femeninas, y cada cromosoma tiene una pareja, como las cantidades cromosomales son homogéneas, se los denomina homogaméticos. En las células somáticas masculinas, todos los pares de cromosomas son de igual tamaño excepto por un par: estos son los "idiocromosomas". De hecho, el miembro más pequeño y de aspecto más arrugado solo está presente en las células masculinas. Tanto los óvulos como los espermatozoides de estas especies contienen n / 2 cromosomas. Sin embargo, en los espermatozoides, los cromosomas de tamaños desiguales se separan en dos tipos diferentes de gametos masculinos, uno con el idiocromosoma X más grande y el otro con el idiocromosoma de aspecto más pequeño y arrugado (Miko, 2008c).

Otras formas de determinación del sexo

Temperatura

La determinación del sexo en los seres vivos es diversa, algunos dependen de factores físicos como la temperatura en muchas especies de reptiles, En las cuales los machos se generan cuando el huevo incuba a unos 25°C o menos, mientras que las hembras se generan cuando el huevo incuba entre 26-30°C (Georges & Holleley, 2018; Pezaro, Doody, & Thompson, 2017).

Nivel de ploidía

Otros lo realizan dependiendo de la cantidad de copias de todos los cromosomas “ploidía”, de esta forma en las abejas los machos son haploides (n) mientras que las hembras y la reina son diploides (2n). Este proceso es denominado poliandría (Bachtrog et al., 2014; Tarpy & Page, 2002).

Sistema ZZ/ZW

En las aves y otros insectos se presenta el sistema ZZ (macho)/ ZW (hembra), siendo un proceso inverso al que determina el sexo en los mamíferos. El ligamiento al sexo es importante ya que muchas enfermedades genéticas de importancia presentan un claro ligamiento a cromosomas sexuales (Miko, 2008c).

El tamaño del cromosoma sí importa

El cromosoma X especialmente, se estima que este posee cerca de 1100 genes en comparación de los aproximadamente 86 genes del cromosoma Y; de esos 1100 genes aproximadamente el 40% han sido asociados con variantes relacionadas con fenotipos patológicos. De esta manera vamos a tener dos patrones de ligamiento en los mamíferos como el ser humano, el (6)ligamiento al cromosoma X y el ligamiento al cromosoma Y (Klug et al., 2012).

Recesivas

Por lo general las enfermedades genéticas se provocan por perdidas funcionales de un gen, lo cual genera un alelo letal recesivo, de allí que los problemas de ligamiento al sexo se involucren principalmente con herencias recesivas, como es el caso de la hemofilia, que se hereda precisamente ligada al cromosoma X como un alelo recesivo. En las herencias recesivas letales debemos tener en cuenta el proceso de compensación de dosis, en los cuales el heterocigoto aun cuando porta el alelo letal, no manifiesta síntomas de la enfermedad, pero puede heredarla a sus descendientes, especialmente a los hemicigotos. Es por esto por lo que estos heterocigotos también se llamados portadores asintomáticos. En el siguiente cruce tenemos una madre sana pero portadora de la enfermedad y un padre sano (Miko, 2008c). La cantidad de mujeres con fenotipo sano es mayor que el de niños ya que las mujeres pueden tener el genotipo heterocigoto que es portador asintomático, mientras que los hombres son hemicigóticos.

( 23.1 ) Letalidad recesiva ligada al cromosoma X humano.

Las hembras sanas portadoras se cuentan como sanas, pero también como portadoras dependiendo de la pregunta.

Miremos un ejemplo:

DEMOSTRACIÓN: Programar una calculadora en Excel para la herencia letal recesiva ligada al cromosoma X.

Ejemplo. Una mujer portadora del alelo de la hemofilia se cruza con un hombre sano. Determina los fenotipos de las crías, y realice una comparación entre hembras y machos. Usar cuadro de Punnett.

Ejemplo. Una mujer portadora del alelo de la hemofilia se cruza con un hombre sano. Determina los fenotipos de las crías, y realice una comparación entre hembras y machos. Usar factorización.

Ejemplo. Una mujer portadora del alelo de la hemofilia se cruza con un hombre sano. Determina los fenotipos de las crías, y realice una comparación entre hembras y machos. Usar Excel.

Todas las hembras se verán sanas (♀), aunque la mitad de ellas será portadora (XAXa). La mitad de los machos serán sanos () y la otra mitad enfermos (E). Las mujeres tenderán a transmitir la enfermedad a sus hijos varones.

La selección en los machos contra los desórdenes del cromosoma X es severa, es decir, muchos de los niños afectados son incapaces de llegar a la edad reproductiva y reproducirse. Las niñas portadoras son quienes mantienen los alelos recesivos-letales en la población debido a que al manifestar fenotipos normales la selección natural nada puede hacer en su contra. Un ejemplo es la hemofilia, donde solo el 70% de los descendientes hemofílicos son capaces de llegar a la edad reproductiva, es decir la aptitud darwiniana de estos individuos es de w()=0,7. Existen otras anormalidades tan severas que matan a los niños antes de llegar a la edad reproductiva casi con un 100% de certeza, y ese es el caso de la distrofia muscular de Duchenne. Las mutaciones de novo o espontáneas representan una fracción significativa de los casos aislados para enfermedades ligadas el cromosoma X. De estas aquellas con dominancia tienden a ser eliminadas de la población debido a que la selección natural puede eliminar a los individuos enfermos, pero las que son recesivas ingresarán a la población, y dependiendo de la deriva genética se quedarán o serán eliminadas.

Dominantes

La herencia dominante ligada al cromosoma X, es un modo de herencia genética por el cual un gen dominante se transmite en el cromosoma X. Como patrón de herencia, es menos común que el tipo recesivo vinculado a X. En medicina, la herencia dominante ligada a X indica que un gen responsable de un trastorno genético se encuentra en el cromosoma X, y solo una copia del alelo es suficiente para causar el trastorno cuando se hereda de un padre que tiene el trastorno. En este caso, alguien que exprese un alelo dominante ligado a X exhibirá el trastorno y se considerará afectado.

Los rasgos dominantes ligados al X no necesariamente afectan a los hombres más que a las mujeres (a diferencia de los rasgos recesivos ligados al X). El patrón exacto de herencia varía, dependiendo de si el padre o la madre tienen el rasgo

de interés. Todos los padres afectados por un trastorno dominante ligado a X habrán afectado a las hijas pero no a los hijos afectados. Sin embargo, si la madre también está afectada, los hijos tendrán la posibilidad de verse afectados, dependiendo de si se transmite un cromosoma X dominante o recesivo. Cuando el hijo se ve afectado, la madre siempre se verá afectada.

Algunos estudiosos han sugerido que se descontinúen los términos dominante y recesivo al referirse a la herencia ligada al X debido a los múltiples mecanismos que pueden resultar en la expresión de rasgos ligados al X en las hembras, que incluyen expresión celular autónoma, inactivación X sesgada, expansión clonal y mosaicismo somático. Sin embargo, como se mencionó anteriormente, para los problemas de lápiz y papel asumiremos condiciones ideales.

La Hipofosfatemia ligada al cromosoma X (XLH) en un ejemplo de este tipo de herencia, es una forma dominante de raquitismo (u osteomalacia) ligada al X que difiere de la mayoría de los casos de raquitismo en que la suplementación con vitamina D no la cura. Puede causar deformidad ósea, incluyendo estatura baja y genu varum (pierna pálida). Se asocia con una mutación en la secuencia del gen PHEX (Xp.22) y la inactividad subsiguiente de la proteína PHEX (Saito et al., 2009). La prevalencia de la enfermedad es 1: 20000 (Carpenter, 1997).

( 23.1 ) Letalidad dominante ligada al cromosoma X humano.

DEMOSTRACIÓN: Programar una calculadora en Excel para la herencia letal dominante ligada al cromosoma X.

Ejemplo. Una mujer heterocigota que sufre de raquitismo hipofosfatémico se cruza con un hombre sano. Determina los fenotipos de las crías, y realice una comparación entre hembras y machos. Usar cuadro de Punnett.

Ejemplo. Una mujer heterocigota que sufre de raquitismo hipofosfatémico se cruza con un hombre sano. Determina los fenotipos de las crías, y realice una comparación entre hembras y machos. Usar factorización.

Ejemplo. Una mujer heterocigota que sufre de raquitismo hipofosfatémico se cruza con un hombre sano. Determina los fenotipos de las crías, y realice una comparación entre hembras y machos. Usar Excel.

Herencia ligada al cromosoma Y

En este caso dado que nunca se encuentra en presencia de dos alelos, no hay concepto de dominante o recesivo, y lo que importa es determinar la presencia o transferencia del alelo marcado como importante y su correspondiente fenotipo, el cual nuevamente, se estudia para algunas enfermedades genéticas. Característicamente, si un padre posee un rasgo heredado por ligamiento a cromosoma y, todos sus hijos varones portaran el rasgo marcado. Algunos ejemplos son: ASMTY (acetilserotonina metiltransferasa); TSPY (proteína testicular), IL3RAY (receptor de interleuquina-3); SRY (región de determinación sexual); TDF (factor de determinación testicular); ZFY (proteína de dedo de Zn);  RKY (quinasa de proteínas ligadas al cromosoma Y), AMGL (amelogenina), CSF2RY (granulocite-macrofago, factor de recepción de estimulación de colonización, subunidad alfa), ANT3Y (translocador 3 de adenina), SOX21 (calvicie); AZF2 (factor 2 de azoospermia); BPY2 (proteína básica del cromosoma Y); AZF1 (factor 1 de azoospermia), entre otros.

( 23.1 ) Letalidad ligada al cromosoma y humano.

Ejemplo. Un hombre con deficiencia del receptor de la interleucina 3 se cruzó con una mujer sana. El alelo está ligado al cromosoma y, determine las probabilidades de la descendencia en su fenotipo.

Silenciamiento del cromosoma X

Los casos que vimos anteriormente asumen que los dos cromosomas X presentan compensación de dosis, sin embargo, ese no es siempre el caso, al menos en los seres humanos. En los mamíferos como el ser humano uno de los cromosomas X se silencia, por lo que las probabilidades de expresar un fenotipo dado en las hembras heterocigotas no será 100% para el dominante, sino que será una probabilidad del 50% de expresar el dominante o el recesivo, y esto afecta los procesos de deducción matemática real. Raras veces se expresa el silenciamiento del cromosoma X en los ejercicios de lápiz y papel básicos.

Los alelos dominantes y recesivos pueden asociarse de manera preferente al cromosoma X que es activado o desactivado. La inactivación es el caso en el que el alelo funcional se ubica en el cromosoma que es inactivado de manera preferente, lo cual incrementa la penetrancia de alelo recesivo en los heterocigotos. Los efectos varían, por ejemplo, en el síndrome de Hunter la penetrancia es baja, pero en el síndrome del cromosoma X frágil la penetrancia es alta. El síndrome del cromosoma X frágil "genera autismo" afecta a todos los niños que portan el cromosoma afectado, pero en las niñas heterocigotas que deberían ser portadoras silenciosas existe un alto nivel de penetrancia debido a la inactivación preferente del cromosoma X que porta el alelo normal. La otra alternativa es que el alelo no funcional esté asociado de forma preferente al cromosoma que es inactivado, en estos casos tenemos una inactivación de la enfermedad, fenómeno que disminuye la penetrancia de la enfermedad. Algunos síndromes autoinmunes, la disqueratosis congénita siguen este patrón de herencia.

Los patrones dominante y recesivo en la herencia vinculada al cromosoma X se distinguen en base al fenotipo de las hembras heterocigotas. Si el gen que se está rastreando no es afectado por la inactivación del cromosoma X la herencia de las mujeres es de forma mendeliana clásica. El problema ocurre con los genes afectados por la inactivación, ya que las hembras heterocigotas enfrentan un efecto de aleatoriedad del 50% de presentar o no el fenotipo dominante aun cuando portan el alelo dominante. En términos de patologías o desordenes genéticos: Cerca del 40% se clasifican como recesivos debido a que presentan una penetrancia mínima con respecto al alelo dominante. El 30% se pueden considerar dominantes ya que su penetrancia es mayor al 85% que el alelo está presente. El otro 30% posee una penetrancia variable entre el 15-85% cuando se encuentran en estado heterocigoto.

Impronta genética

En contraste con la herencia ligada a los cromosomas sexuales, los patrones de expresividad genética pueden ser afectados por el sexo de un individuo incluso cuando los loci de estos genes son autosómicos. Múltiples ejemplos, en diferentes organismos muestran que el sexo de los individuos juega un rol semejante al de la epistasis (interferencia, sobrelapamiento o acoplamiento) lo cual provoca que los machos y las hembras presenten fenotipos diferenciados. Se pueden dar casos fuertes en los que existen fenotipos restringidos para cada sexo, o casos suaves en los que existe una frecuencia mayor de un fenotipo para un sexo, pero con presencia de individuos excepcionales.

Un solo gen controla la forma de las plumas de la cola en Gallus, existen 3 varianes, el homocigoto dominante HH, el heterocigoto Hh y el homocigoto hh. Todas las hembras sin importar el genotipo tienen colas cortas, pero los machos homocigotos recesivos tienen colas largas. En ambos casos los loci de los genes involucrados son autosómicos, es decir se encuentran localizados en posiciones que no tienen nada que ver con los cromosomas sexuales, pero su expresividad depende de la adecuada señalización celular gracias a las hormonas sexuales. Ejemplos de estos caracteres son la cola de los gallos, la calvicie en los hombres, la forma de los cuernos en algunos corderos.

Matemáticamente provoca la apariencia como si el cromosoma y tuviera genes en el cromosoma X homólogos, pero eso solo es una ilusión, lo que sucede es que el cromosoma y posee factores de transcripción que activan parejas de cromosomas somáticos que si tienen loci homólogos. Estos loci no se activan sin la presencia del cromosoma y, creando una restricción de fenotipo diferenciado para machos. La impronta constituye un ejemplo de un proceso más general llamado epistasis.


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